字宪清，号三江。昆山夏驾桥毛竹巷人。明弘治六年（1493年）中进士第一名，授翰林院修撰，参与编修《会典》，事竣后，迁右谕德，讲学于东宫，太子武宗以其讲学明晰告孝宗因而得到赏赐。武宗即位，擢毛澄为左谕德。正德四年（1509年）宦官刘瑾选取《会典》中的小疵，贬诸纂修的人，被降为侍读。后历任侍讲学士、学士掌院事、礼部侍郎。正德十二年升礼部尚书。后又因确定帝位定策有功，加封太子太傅和世袭锦衣卫指挥同知，毛都力辞不受。嘉靖元年（1522年）世宗即位，议大礼与皇帝不合，抗疏引疾辞官归里，世宗不允，嘉靖二年二月，病情加重，才准其还乡，不幸死于途中。生平著有《毛文简集》、《大利奏议》、《临雍录》、《类稿》等。